1
ANEXO I y}ESUMO DAS CAy}ACTEy}ÍSTICAS DO MEDICAMENTO
2
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Gardasi&µ
9, suspensão injetáve&µ.
Gardasi&µ
9, suspensão injetáve&µ em seringa pré -
cheia. Vacina contra o Papi&µomavírus Humano, nonava&µente (Recombinante, adsorvida).
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 dose (0,5
m&µ) contém aproximadamente:
Proteína
L1 2,3 do Papi&µomavírus Humano
1
Tipo 6 30 microgramas
Proteína
L1 2,3 do Papi&µomavírus Humano
1
Tipo 11 40 microgramas
Proteína
L1 2,3 do Papi&µomavírus Humano
1
Tipo 16 60 microgramas
Proteína
L1 2,3 do Papi&µomavírus Humano
1
Tipo 18 40 microgramas
Proteína
L1 2,3 do Papi&µomavírus Humano
1
Tipo 31 20 microgramas
Proteína
L1 2,3 do Papi&µomavírus Humano
1
Tipo 33 20 microgramas
Proteína
L1 2,3 do Papi&µomavírus Humano
1
Tipo 45 20 microgramas
Proteína
L1 2,3 do Papi&µomavírus Humano
1
Tipo 52 20 microgramas
Proteína
L1 2,3 do Papi&µomavírus Humano
1
Tipo 58 20 microgramas
1
Papi&µomavírus Humano = HPV.
2
Proteína L1 sob a forma de partícu&µas tipo vírus produzidas em cé&µu&µas de &µevedura ( Saccharom\bces
cerevisiae
CANADE 3C -5 (Estirpe 1895)) por meio de tecno&µogia ADN r ecombinante.
3
Adsorvida no adjuvante su&µfato de hidroxifosfato de a&µumínio amorfo
(0,5 mi&µigramas de A&µ).
Lista comp&µeta de excipientes, ver s ecção
6.1.
Suspensão injetáve&µ.
Líquido &µímpido com precipitado branco.
4.
INFOy}MAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Gardasi&µ
9 é indicado para imunização ativa de indivíduos a partir dos 9 anos de idade, para a prevenção
das seguintes doenças associadas ao HPV:
?
&µesões pré - cancerosas e cancros do co&µo do útero, da vu&µva, da vagina e do ânus, causados pe&µos
tipos de HPV da vacina.
?
verrugas genitais (condi&µoma acuminado) causadas por tipos específicos de HPV.
Para informação re&µevante sobre os dados que suportam es tas indicações, ver as secções
4.4 e 5.1
Gardasi&µ 9 deve ser uti&µizado em conformidade com as recomendações oficiais.
3
4.2
Posologia e modo de administração
Poso&µogia
Indivíduos dos 9 aos
14 anos (inclusive) à data da administração da primeira dose
Gardasi&µ
9 pode ser administrado de acordo com um esquema de 2 doses (0, 6
–
12 meses) (ver secção
5.1). A segunda dose deve ser administrada entre 5 a 13 meses após a primeira dose. Se a segunda dose da vacina
for administrada menos de 5 meses após a prim eira dose, deverá ser sempre administrada uma terceira dose.
Gardasi&µ
9 pode ser administrado de
acordo com um esquema de 3 doses (0, 2, 6 meses). A segunda dose deve ser administrada pe&µo menos um mês após a primeira dose e a terceira dose deve ser admin istrada pe&µo
menos 3
meses após a segunda dose. As três doses devem ser administradas no período de 1 ano.
Indivíduos com idade igual ou superior a 15 anos à data da administração da primeira dose
Gardasi&µ
9 deve ser administrado de acordo com um esquema de 3 doses (0, 2, 6
meses). A segunda dose deve ser administrada pe&µo menos um mês após a primeira dose e a terceira dose deve ser
administrada pe&µo
menos 3 meses após a segunda dose. As três doses devem ser administradas no
período
de 1 ano.
Gardasi&µ 9 deve ser uti&µizado em conformidade com as recomendações oficiais.
É recomendado que indivíduos que recebam uma primeira dose de Gardasi&µ 9 comp&µetem o esquema de
vacinação com Gardasi&µ 9 (ver secção 4.4).
Não foi estabe&µecida a necessidade de uma dose d e reforço.
Não foram rea&µizados estudos para o Gardasi&µ 9, uti&µizando um regime misto (intercambia&µidade) de
vacinas contra o HPV.
Os indivíduos previamente vacinados com um esquema de 3 doses da vacina quadriva&µente contra o HPV
tipos 6, 11, 16 e 18 (Ga rdasi&µ), designada de seguida por vacina qHPV, podem receber 3 doses de
Gardasi&µ
9 (ver secção 5.1).
A vacina qHPV foi também conhecida como Si&µgard em a&µguns países.
População pediátrica (crianças < 9 anos de idade)
A segurança e eficácia de Gardasi&µ
9 em crianças com menos de 9 anos de idade não foram estabe&µecidas.
Não existem dados disponíveis (ver secção 5.1).
Modo de administração
A vacina deve ser administrada através de uma injeção intramuscu&µar. O &µoca&µ preferencia&µ é a região
de&µtoide, na parte superior do braço, ou a região antero&µatera&µ superior da coxa.
Gardasi&µ
9 não pode ser injetado por via intravascu&µar, subcutânea
ou intradérmica. A
vacina não deve ser misturada na mesma seringa com quaisquer outras vacinas e so&µução.
Para instruç ões acerca do manuseamento da vacina antes da administração, ver secção 6.6.
4.3
Contraindicações
Hipersensibi&µidade às substâncias ativas ou a qua&µquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
Indivíduos com hipersensibi&µidade após administração pré via de Gardasi&µ 9 ou de Gardasi&µ/Si&µgard, não
4devem receber Gardasi&µ
9.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Rastreabi&µidade
De
modo a me&µhorar a rastreabi&µidade dos medicamentos bio&µógicos, o
nome e o número de &µote do medicamento administrado devem ser registados de forma c&µara.
A
decisão de vacinar um indivíduo deve ter em consideração o
risco de exposição prévia ao HPV e o benefício potencia&µ da vacinação.
Ta&µ como acontece com todas as vacinas injetáveis, deverá estar sempre p rontamente disponíve&µ
tratamento médico apropriado e monitorização em caso da ocorrência rara de reações anafi&µáticas após a
administração da vacina.
Pode surgir síncope (desmaio), por vezes associada a queda, após ou mesmo antes, de qua&µquer vacinação,
e specia&µmente em ado&µescentes como uma resposta psicogénica à injeção por agu&µha. Isto pode ser
acompanhado por vários sinais neuro&µógicos como distúrbios visuais transitórios, parestesia e movimentos
tónico
- c&µónicos dos membros durante a recuperação. Por e ste motivo, as pessoas vacinadas devem ficar
sob observação durante aproximadamente 15 minutos após a administração da vacina. É importante que
sejam imp&µementados procedimentos que evitem &µesões por desmaio
. A vacinação deve ser adiada em indivíduos com uma situação aguda de doença febri&µ grave. Contudo, a
presença de uma infeção &µigeira, como uma infeção do trato respiratório superior ou febre de baixa
temperatura, não é uma contraindicação para a vacinação.
Ta&µ como acontece com qua&µquer vacina, a vaci nação com Gardasi&µ 9 poderá não resu&µtar na proteção de
todos os recetores da vacina.
A vacina apenas protegerá contra as pato&µogias provocadas pe&µos tipos de HPV presentes na vacina (ver
secção
5.1). Consequentemente, devem continuar a ser tomadas as pr ecauções apropriadas contra doenças
de transmissão sexua&µ.
A vacina destina - se apenas a uti&µização profi&µática e não tem qua&µquer efeito nas infeções ativas por HPV
ou na doença c&µínica estabe&µecida. A vacina não demonstrou ter um efeito terapêutico. Cons equentemente,
a vacina não se destina a ser uti&µizada no tratamento do cancro
do co&µo do útero, cancro da vu&µva, cancro
da vagina e cancro do ânus, das &µesões disp&µásicas cervicais, vu&µvares ,
vaginais e anais de a&µto grau ou das
verrugas genitais. Também n ão se destina à prevenção da progressão de outras &µesões estabe&µecidas
re&µacionadas com o HPV
.
Gardasi&µ 9 não previne &µesões causadas por um tipo de HPV presente na vacina, em indivíduos infetados
com esse tipo de HPV no momento da vacinação.
A vacinação
não substitui o rastreio do cancro do co&µo do útero de rotina. Dado que nenhuma vacina é
100
% efetiva e que o Gardasi&µ 9 não proporciona proteção contra todos os tipos de HPV ou contra
infeções por HPV existentes no momento da vacinação, o rastreio do ca ncro do co&µo do útero mantém -
se criticamente importante e deverão ser seguidas as recomendações &µocais.
Não há dados sobre a uti&µização de Gardasi&µ 9 em indivíduos com resposta imunitária deficiente. Os dados
de segurança e de imunogenicidade da vacina qH PV foram ava&µiados em indivíduos dos
7 a os 12 anos de
idade que se sabe estarem infetados pe&µo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) (ver secção 5.1).
Os indivíduos com resposta imunitária deficiente devida quer à uti&µização de terapêutica imunossupressora
5potente, quer a defeito genético, infeção pe&µo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), ou outras causas,
poderão não ter resposta à vacina.
Esta vac ina deve ser administrada com precaução a indivíduos com trombocitopenia ou qua&µquer
perturbação da coagu&µação pois pode ocorrer hemorragia após uma administração intramuscu&µar nestes
indivíduos.
Estão em curso estudos de seguimento a
&µongo prazo para determinar a duração da proteção (v er secção
5.1). Não há dados de segurança, imunogenicidade ou eficácia que sustentem a intercambia&µidade de Gardasi&µ
9 com as vacinas biva&µente ou quadriva&µente contra o HPV.
Sódio
Este medicamento contém menos do que 1
mm o&µ (23 m g) de sód\bo por dose ou seja, é prat\bcamente “\bsento
de sód\bo”.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
A segurança e imunogenicidade em indivíduos que tinham recebido imunog&µobu&µinas ou produtos
derivados do p&µasma nos 3 meses anteriores à vacinação não foram estudadas nos ensaios c&µínicos.
Uti&µização com outras vacinas
Gardasi&µ
9 pode ser administrado concomitantemente com uma vacina de reforço combinada contendo,
a&µém de difteria (d) e tétano (T), tosse convu&µsa [
ace&µu&µar ] (Pa) e/ou po&µiomie&µite [
inativada ] (VIP) (vacinas
TdPa, Td
-VIP, TdPa - VIP) sem interferência significativa na resposta de anticorpos a qua&µquer um dos
componentes de uma destas vacinas. Isto te m
como base os resu&µtados de um ensaio c&µínico em que uma
vacina combinada TdPa - VIP foi administrada concomitantemente com a primeira dose de Gardasi&µ
9 (ver
secção 4.8). Uti&µização com contracetivos hormonais
Nos
ensaios c&µínicos, 60,2 % das mu&µheres dos 16 aos 26 anos de idade , que receberam Gardasi&µ
9, uti&µizavam contracetivos hormonais durante
o período de vacinação dos
ensaios c&µínicos. O uso de contracetivos hormonais não pareceu afetar as respostas imunitárias específicas de tipo ao Gardasi&µ
9.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Uma quantidade e&µevada de dados em mu&µheres grávidas (mais de 1.000
gravidezes expostas)
indica ausência de ma&µformações ou toxicidade feta&µ/neonata&µ com Gardasi&µ 9 (ver secção
5.1). Os estudos em animais nã o indicam toxicidade reprodutiva (ver secção
5.3).
Contudo, estes dados são considerados insuficientes para recomendar a uti&µização de
Gardasi&µ 9 durante a gravidez. A vacinação deve ser adiada até ao fina&µ da gravidez (ver secção 5.1).
Amamentação
Gardasi&µ
9 pode ser uti&µizado durante a amamentação.
6Um tota&µ de 92 mu&µheres estava a amamentar durante o período de vacinação n os ensaios c&µínicos de
Gardasi&µ
9 rea&µizados em mu&µheres com idade entre os 16 e os 26
anos . Nestes ensaios, a imunogenicidade
da vacina foi comparáve&µ entre as mu&µheres
que amamentavam e as mu&µheres que não amamentavam.
Adiciona&µmente, o perfi&µ de acontecimentos adversos para as mu&µheres que amamentavam foi comparáve&µ
com o das mu&µheres na popu&µação g&µoba&µ de segurança. Não houve acontecimentos adversos graves
re&µacionados com a vacina notificados em &µactentes que foram amamentados durante o período de
vacinação.
Ferti&µidade
Não estão disponíveis dados no ser humano sobre o efeito de Gardasi&µ 9 na ferti&µidade. Os estudos em
anim ais não indicam efeitos nefastos na ferti&µidade (ver secção 5.3).
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os
efeitos de Gardasi&µ 9 sobre a capacidade de
conduzir e uti&µizar máquinas são nu&µos ou desprezáveis .
Contudo, a&µguns dos efeitos mencionados na
secção 4.8 "Efeitos indesejáveis" podem
afetar temporariamente a capacidade de conduzir ou uti&µizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
A. Resumo do perfi&µ de segurança
Em 7 ensaios c&µínicos, os indivíduos rece beram Gardasi&µ
9 no dia da inc&µusão e aproximadamente 2 e 6
meses depois. A segurança foi ava&µiada através do cartão de registo da vacinação (VRC) para suporte da
vigi&µância durante 14 dias após cada injeção de Gardasi&µ 9. Um tota&µ de 15.776 indivíduos rec eberam
Gardasi&µ 9 (10.495 indivíduos dos
16 aos 26 anos de idade e 5.281 ado&µescentes com d
os 9 aos 15 anos de
idade , no momento da inc&µusão). Poucos indivíduos (0,1 %) interromperam devido a reações adversas.
Num destes ensaios c&µínicos que envo&µveu 1.053 ado&µescentes saudáveis d
os 11 aos 15 anos de idade , a administração concomitante da primeira dose de Gardasi&µ 9 com uma vacina de reforço combinada contra
a difteria,
o tétano, a tosse convu&µsa
[ componente ace
&µu&µar
]
e a po&µiomie&µite
[
inativada
] resu&µtou em mais
casos
notificad os de reações no &µoca&µ de i njeção (tumefação, eritema), cefa&µeia e pirexia. As diferenças
observadas foram <
10 % e na maioria dos indivíduos, os acontecimentos adversos foram notificados com
intensidade &µigeira a moderada (ver secção
4.5). Num ensaio c&µínico que inc&µuiu 640 indivíduos com idade entre os 27 e os 45 anos e 570 indivíduos com
idade entre os 16 e os 26 anos que receberam Gardasi&µ 9, o perfi&µ de segurança de Gardasi&µ
9 foi
com paráve&µ entre os dois grupos etários.
As reações adversas mais frequentemente observadas com Gardasi&µ
9 foram reações no &µoca&µ de injeção
(84,8
% dos vacinados nos 5 dias seguintes a qua&µquer sessão de vacinação) e cefa&µeias (13,2
% dos vacinados nos 15 dias seguintes a qua&µquer vacinação). Estas reações adversas foram norma&µmente de
intensidade &µigeira a moderada.
B. Resumo das reações adversas em forma tabe&µar
As reações adversas encontram - se apresentadas por categorias de frequência uti&µizando a seguinte
convenção:
-
Mu\bto frequentes (?1/10)
-
Frequentes (?1/100 ,
<1/10)
- Pouco frequentes ( ?1/1
.000, <1/10 0)
7
-
Raros (
?1/10.00
0, <1/1 .000)
- Desconhecido (não pode ser ca&µcu&µado a partir dos dados disponíveis)
Ensaios c&µínicos
A tabe&µa
1 apresenta a s reações adversas consideradas como
sendo , pe&µo menos, possive&µmente
re&µacionadas com a vacinação e observadas nos indivíduos vacinados com Gardasi&µ 9 numa frequência de,
pe&µo menos, 1,0 % em 7 ensaios c&µínicos (PN 001, 002, 003, 005, 006, 007 e 009, N=15.776 indiv íduos)
(ver secção 5.1 para descrição dos ensaios c&µínicos).
Experiência pós - comercia&µização
A tabe&µa
1 também inc&µui acontecimentos adversos que foram notificad o
s es pontaneamente durante a
uti&µização pós - comercia&µização de Gardasi&µ
9 em todo o mundo. A frequência destes acontecimentos foi
estima
da com base nos ensaios c&µínicos re&µevantes.
Tabe&µa 1: Reações adversas após administração de Gardasi&µ 9 em ensaios c&µínicos e acontecimentos
adversos na experiência pós - comercia&µização
Classes de sistemas de órgãos
Frequência y}eações adversas
Doenças do sangue e do sistema
&µinfático
Pouco
frequentes Linfadenopatia*
Doenças do sistema imunitário Raros Hipersensibi&µidade*
Desconhecido Reações anafi&µáticas*
Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefa&µeias
Frequentes Tonturas
Pouco frequentes S íncope por vezes acompanhada
de movimentos t o nicoc&µónicos *
Doenças gastrointestinais Frequentes
Náu seas
Pouco frequentes Vómito*
Afeções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos Pouco frequentes Urticária*
Afeções muscu&µosque&µéticas e
dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes Artra&µgia*, mia&µgia*
Perturbações gerais e a&µterações
no &µoca&µ de administração Muito frequentes No &µoca&µ de injeção: dor,
tumefação, eritema
Frequentes
Pirexia, fadiga
No &µoca&µ de injeção: prurido,
hematoma
Pouco frequentes Astenia*, arrepios*, ma&µ -
estar
gera&µ*
*Reações adversas notificadas durante o período de pós - comercia&µização de Gardasi&µ 9. A frequência foi estimada com base nos ensaios c&µínicos
re&µevantes. Para acontec\bmentos não observados nos ensa\bos clín\bcos, a frequênc\ba é \bnd\bcada como “Desconhec\bdo”.
Vacina qHPV
A tabe&µa
2 inc&µui o s acontecimentos adversos que
foram notificados espontaneamente durante a uti&µização
pós
- aprovação da vacina qHPV e podem tamb ém ser observados na experiência pós - comercia&µização com
Gardasi&µ
9. A experiência de segurança pós - comercia&µização da vacina qHPV é re&µevante para Gardasi&µ
9 uma vez que as vacinas contêm proteínas L1 de HPV de 4 dos mesmos tipos de HPV.
Uma vez que estes acontecimentos foram notificados espontaneamente a partir de uma popu&µação de
tamanho desconhecido, não é possíve&µ estimar com precisão a sua frequência ou estabe&µecer, para todos os
acontecimentos, uma re&µação causa&µ com a exposição à va cina.
\bTabe&µa 2: Rea ções adversas notificadas na experiência pós - comercia&µização com a vacina qHPV
Classes de sistemas de ó rgãos
Frequência y}eações adversas
Infeções e infestações Desconhecido Ce&µu&µite no &µoca&µ de injeção
Doenças do sangue e do sistema
&µinfático Desconhecido Púrpura trombocitopénica idiopática
Doenças do sistema imunitário Desconhecido
Reações anafi&µat oides , bronco espasmo
Doenças do sistema nervoso Desconhecido Encefa&µomie&µite disseminada
aguda , síndrome de Gui&µ&µain -
Barré
Notificação
de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez
que permite uma monitorização contínua da re&µação benefício - risco do medicamento. Pede -
se aos
profissionais de saúde qu e notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema naciona&µ
de notificação mencionado no Apêndice V
.
4.9
Sobredosagem
Não foram notificados casos de sobredosagem.
5.
Py}OPy}IEDADES FAy}MACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Vacinas, vacinas contra o Papi&µomavírus humano, código ATC: J07BM03
Mecanismo de ação
Gardasi&µ
9 é uma vacina nonava&µente recombinante não infecciosa, com adjuvante. É preparada a partir de
partícu&µas tipo vírus (VLPs) a&µtamente purificadas da proteína principa&µ da cápside L1, dos mesmos quatro
tipos de HPV (tipos 6, 11, 16, 18) presentes na vacina qHPV e de 5 tipos adicionais de HPV (tipos 31, 33,
45, 52, 58). Tem o mesmo adjuvante su&µfato de hidroxifosfato de a&µumínio amorfo que a vacina qHPV. As
VLPs não podem infetar as cé&µu&µas, reproduzir - se ou provocar doença. Pensa
- se que a eficácia das vacina s
VLP L1 é mediada pe&µo desenvo&µvimento de uma resposta imunitária humora&µ. Os genótipos da
vacina
inc&µuem os tipos de HPV
6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58
e serão mencionados como tipos de
HPV da
vacina. Com base em estudos epidemio&µógicos, estima -
se qu e Gardasi&µ 9 proteja contra os tipos de HPV
responsáveis por aproximadamente: 90 % dos casos de cancro do co&µo do útero, mais de 95 % dos casos
de adenocarcinoma in situ
(AIS), 75 -85 % dos casos de neop&µasia intra - epite&µia&µ cervica&µ de a&µto grau
(CIN
2/3), 85 -90 % dos casos de cancro da vu&µva, 90 -
95 % dos casos de neop&µasia intra - epite&µia&µ vu&µvar de
a&µto grau (VIN
2/3), 80 -85 % de casos de cancro da vagina, 75 -
85 % de casos de neop&µasia intra -
epite&µia&µ vagina&µ de a&µto grau (VaIN 2/3), 90 -
95 % de casos de cancro do ânus, 85 -
90 % dos casos de neop&µasia
intra
- epite&µia&µ ana&µ de a&µto grau (AIN 2/3), associados ao HPV, e 90 % dos casos de verrugas genitais.
A indicação de Gardasi&µ 9 tem por base
a :
? demonstração de eficácia da vacina qHPV para prevenir infeção persistente e doença associada aos
tipos
6, 11, 16 e 18 de HPV em mu&µheres com idade entre os 16 e os 45 anos e homens com idade
entre os 16 e os 26
anos.
? d emonstração de imunogenicidade não - inferior entre Gardasi&µ 9 e a vacina qHPV para os tipos
6,
9
11, 16
e 18 em raparigas com idade entre os
9 e os 15 anos, mu&µheres e homens com idade entre os
16 e os 26 anos; consequentemente, pode - se inferir que a eficácia de Gardasi&µ 9 contra infeção
persistente e doença associadas aos tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV é comparáve&µ à da vacina qHPV.
?
demonstração de eficácia contra infeção persistente e doença associada aos tipos 31, 33, 45, 52 e 58
de HPV em raparigas e mu&µheres com idade
entre os 16 e os 26 anos e,
? demonstração de imunogenicidade não - inferior contra os ti pos de HPV de Gardasi&µ 9 em rapazes e
raparigas
com idade entre os 9 e os 15 anos , homens com idade entre
os 16 e os 26 anos e mu&µheres com idade entre os 27 e os 45
anos , compara tivamente com a observada em raparigas e mu&µheres
com idade
entre os 16 e os 26 anos. Ensaios c&µínicos com Gardasi&µ
9
A eficácia e/ou imunogeni ci dade de Gardasi&µ 9 foram ava&µiadas em dez
ensaios c&µínicos. Os ensaios
c&µínicos para ava&µiar a eficácia de Gardasi&µ 9 contra p&µacebo não eram aceitáveis, uma vez que a vacinação
contra o
HPV está recomendada e imp&µementada em muitos países para proteção contra a infeção e doença
por HPV.
Deste modo, o estudo c&µínico principa&µ (Protoco&µo 001) ava&µiou a eficácia de Gardasi&µ 9 uti&µizando a vacina
qHPV como comparador.
A eficácia contra os tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV foi essencia&µmente ava&µiada uti&µizando uma estratégia de
bridging
que demonstrou imunogenicidade comparáve&µ (medida por Títu&µos Médios Geométricos
[GMTs]) de Gardasi&µ
9 em comparação com a vacina qHPV (Protoco&µo 001 ,
Protoco&µo 009/GDS01C
e Protoco&µo 020/GDS07C ).
No estudo principa&µ, Protoco&µo 001, a eficácia de Gardasi&µ 9 contra os tipos 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV foi
ava&µiada comparativamente com a vacina qHPV em mu&µheres
com idade entre os 16 e os 26 anos
(N=14.204 : 7.099 vacinadas com Gardasi&µ 9; 7.105 vacinadas com a vacina qHPV).
O Protoco&µo 002 ava&µiou a imunogenicidade de Gardasi&µ 9 em raparigas e rapazes com idade entre
os 9 e
os 15 anos e em mu&µheres com idade entre
os 16 e os 26 anos (N=3.066: 1.932 raparig as, 666 rapazes e
468 mu&µheres foram vacinados com Gardasi&µ
9). O Protoco&µo 003 ava&µiou a imunogenicidade de Gardasi&µ 9 em homens com idade
entre os 16 e os 26 anos
e mu&µheres com idade entre os 16 e os 26 anos ( N=2.515: 1.103 homens heterossexuais [HM], 313 homens
com atividade sexua&µ com outros homens [MSM] e 1.099 mu&µheres, foram vacinados com Gardasi&µ
9). O Protoco&µo 004 ava&µiou a imunogenicidade de Gardasi&µ 9 em mu&µheres com idade entre os 16 e os
45
anos (N=1.210: 640 mu&µheres com idade entre os 27
e os 45 anos e 570 mu&µheres com idade entre os 16
e os 26
anos). Os Protoco&µos 005 e 007 ava&µiaram a administração concomitante de Gardasi&µ 9 com vacinas de rotina
recomendadas em raparigas e rapazes
com idade entre os 11 e os 15 anos (N=2.295).
O Proto co&µo 006 ava&µiou a administração de Gardasi&µ 9 em raparigas e mu&µheres com idade
entre os 12 e
os 26 anos previamente vacinadas com a vacina qHPV (N=921, 615 vacinadas com Gardasi&µ 9 e 306 com
p&µacebo).
O Protoco&µo 009/GDS01C ava&µiou a imunogenicidade de Gardasi&µ
9 em raparigas com idade
entre os 9 e
os 15 anos (N=600, 300 vacinadas com Gardasi&µ 9 e 300 vacinadas com a vacina qHPV).
O Protoco&µo 020/GDS07C ava&µiou a imunogenicidade de Gardasi&µ 9 em homens com idade entre
os 16 e
os 26 anos (N=500, 249 vaci nados com Gardasi&µ 9 e 251 vacinados com a vacina qHPV).
10O Protoco&µo 010 ava&µiou a imunogenicidade de 2 doses de Gardasi&µ 9 em raparigas e rapazes com idade
entre os 9 e os 14 anos e 3 doses de Gardasi&µ 9 em raparigas com idade
entre os 9 e os 14 anos e em
mu&µheres com idade entre
os 16 e os 26 anos (N=1.518; 753 raparigas; 451 rapazes e 314 mu&µheres).
Estudos de Gardasil 9 contra os tipos 6, 11, 16, 18 de HPV que suportam a eficácia
Eficácia da vacina qHPV contra os tipos 6, 11, 16, 18 de HPV
A eficácia e a efetividade a
&µongo prazo da vacina qHPV contra doenças associad as aos tipos 6, 11,
16 e
18 de HPV foram demonstradas e
m ensaio s c&µínico s na popu&µação PPE
( Eficácia Por Protoco&µo )
.
A popu&µação PPE consistiu em
indiví duos que receberam as 3 d oses da
vacina qHPV no período de 1 ano
após a inc&µusão no estudo
de base , sem desvios significativos ao protoco&µo do estudo ,
que eram seronegativos ao(s) tipo(s) re&µevante(s) de HPV (tipos 6, 11, 16 e 18), antes da dose 1 e, entre os
indivíduos com 16 ou mais anos à data de inc&µusão no estudo base, eram PCR negativos ao (s)
s tipo(s) re&µevante(s) de HPV antes da dose 1 e até 1 mês após a dose 3 (Mês
7).
Em mu&µheres com idade entre os
16 e os 26 anos ( N =
20 .541 ), a eficácia contra CIN
2/3, AIS ou cancro
do co&µo do útero , associados aos tipos 16 e
18 de HPV foi de 98,2 % (IC de 95 %: 93 ,5 ; 9 9,8 ) , com base
no seguimento
até 4 anos (mediana 3,6
anos); a eficácia contra doença s associadas aos tipos
6, 11, 16 ou
18 de HPV foi de 96, 0 % ( IC de 9 5 %: 92 ,3; 98 ,2) para CIN ou AIS, de
100 % ( IC de 95 % : 67 ,2; 100)
para VIN 2/3, de 100 % ( IC de 95 % : 55 ,4; 100) para VaIN 2/3, e de 99,0 % ( IC de 95 %: 96, 2; 99 ,9) para verrugas genitais .
Em mu&µheres com idade entre os
24 e os 45 anos( N=3.817) , a eficácia contra infeção persistente, verrugas
genitais, &µesões vaginais e vu&µvares, CIN de qua&µquer grau, AIS e cancro do co&µo do útero associados aos
tipos 6, 11, 16 ou 18 de HPV foi de 88,7 % (IC de 95
%: 78 ,1; 94,8). Em homens com idade entre os 16 e os 26
anos ( N =4 .055) , a eficácia contra doenças associadas aos tipos
6, 11, 16 ou 18 de HPV
foi de
74,
9 % ( IC de 95 %: 8 ,8 ; 95 ,4) para AIN 2/3 ( mediana d a duração d o seguimento de
2 ,15 anos ), de 100 ,0 % ( IC de 95 %: -52,1; 100) para neop&µasia intraepite&µia&µ do
pénis/perinea&µ/periana&µ
( PIN ) 1/2/3 e de 89,3 % ( IC de 95 %: 65 ,3; 97 ,9) para verrugas genitais
( mediana
d a duração d o seguimento de 4
anos ). Num estudo de registo a &µongo prazo ,
em mu&µheres
com idade entre os 16 e os 23 anos (n = 2 .121 ), não foram observados casos de CIN de a&µto grau a té aproximadamente 1 4
anos. Neste estudo, foi
estatisticamente demonstrada uma proteção com a duração até aproximadamente 1
2 anos. Em extensões, a &µongo prazo ,
dos ensai os c&µínicos, não foram observados casos de neop&µasia intraepite&µia&µ
de a&µto grau
nem casos de verrugas genitais :
- ao &µongo de 10,7 anos em raparigas (n
= 369) e 10,6 anos em rapazes (n
= 326), com idade entre
os 9 e os 15 anos no momento da vacinação (mediana de tempo de seguimento de 10,0 e 9,9
anos, respetivamente);
-
ao &µongo de 11,5 anos em homens (n
= 917), com idade entre os 16 e os 26 anos no momento da
vacinação (mediana de tempo de seguimento de 9,5
anos); e ao &µongo de
10,1 anos em mu&µheres
(n
= 685), com idade entre os 24 e os 45 anos no momento da vacinação (mediana de
tempo de seguimento de 8,7
anos).
Bridging de i munogenicidade da vacina qHPV para a
Gardasil 9 , para os tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV A comparação de Gardasi&µ 9 com a vacina qHPV no que respeita aos tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV foi
rea&µizada numa popu&µação de mu&µheres com idade
entre os 16 e os 26 anos no Protoco&µo 001 ,
em raparigas
com idade
entre os 9 e os 15 anos no Protoco&µo 009/GDS01C e em homens
com idade entre os 16 e os
11
26
anos no Protoco&µo 020/GDS07C .
Foi rea&µizada uma aná&µise estatística de não - inferioridade ao Mês 7 comparando os GMTs por cLIA de
anti
-HPV 6, anti - HPV 11, anti -
HPV 16 e anti - HPV 18 entre indivíduos vacinados com Gardasi&µ
9 e indivíduos vacinados com Gardasi&µ. As respostas imunitárias medidas por GMT para Gardasi&µ
9 foram
não - inferiores às respostas imunitárias para Gardasi&µ (Tabe&µa 3 ). Nos ensaios c&µínicos, 9 8,2
% a 100 % dos indivíduos que foram vacinados com Gardasi&µ
9 torna ram- se seropositivos para anticorpos contra todos os
9 tipos da vacina ao Mês 7, em todos os grupos etários.
No Protoco&µo 001, os
GMTs para os tipos 6,
11, 16
e 18 de HPV foram comparáveis em in d ivíduos que receberam a vacina qHPV
ou a Gardasi&µ 9 , durante pe&µo menos 3,5
anos.
1
2
Tabe&µa
3 : Comparação das respostas imunitárias (com base em cLIA) entre Gardasi&µ 9 e a vacina qHPV
para os tipos 6, 11, 16, 18 de HPV na popu&µação PPI
( i munogenicidade por
-protocolo) * de raparigas dos 9
aos
15 anos de idade e mu&µheres e homens dos 16 aos 26
anos de idade
POPULAÇÃO
Gardasil
9 Vacina qHPV Gardasil
9/ Vacina qHPV
N
(n) GMT
(IC de 95 %)
mMU §/
m l N
(n) GMT
(IC de 95 %)
mMU §/
m l y}ácio
GMT (IC de
95 %) #
Anti -HPV 6
Raparigas dos 9
aos 15 anos de
idade 300
(273) 1.679,4
(1 .518,9;
1 .856,9) 300
(261) 1.565,9
(1 .412,2;
1 .736,3) 1,07
(0,93; 1,23)
Mu&µheres dos 16
aos 26 anos de
idade 6.792
(3.993) 893,1
(871,7; 915,1)
6.795
(3 .975) 875,2 (854,2; 896,8) 1,02
(0,99;
1,06) ¶
Homens dos 16 aos
26
anos de idade
249
(228) 758,3
(665,9; 863,4)
251
(226) 618,4
(554,0; 690,3) 1,23
(1,04
;
1,45) ¶
Anti -HPV 11
Raparigas dos 9
aos 15 anos de
idade 300
(273) 1.315,6
(1.183,8; 1.462,0) 300
(261) 1.417,3 (1.274,2; 1576,5) 0,93
(0,80; 1,08)
Mu&µheres dos 1 6
aos 26 anos de
idade 6.792
(3.995) 666,3
(649,6; 683,4)
6.795
(3 .982) 830,0 (809,2; 851,4)
0,80
(0,77;
0,83) ¶
Homens dos 16 aos
26
anos de idade
249
(228) 681,7
(608,9; 763,4)
251
(226) 769,1
(683,5; 865,3)
0,89 (0,76
;
1,04) ¶
¶
Anti -HPV 16
Raparigas dos 9
aos 15 anos de
idade 300
(276) 6.739,5
(6.134,5; 7.404,1) 300
(270) 6.887,4
(6.220,8; 7.625,5) 0,97
(0,85;
1,11) ¶
Mu&µheres dos 16
aos 26 anos de
idade 6.792
(4.032) 3.131,1
(3 .057,1;
3 .206,9) 6.795
(4.062) 3.156,6 (3.082,3, 3.232,7)
0,99
(0,96;
1,03) ¶
Homens dos 16 aos
26
anos de idade 249
(234) 3
.924,1
(3 .513,8;
4 .382,3) 251
(237) 3
.787,9
(3 .378,4;
4 .247,0) 1,04
(0,89
;
1,21) ¶
¶
Anti -HPV 18
Raparigas dos 9
aos 15 anos de
idade 300
(276) 1
.956,6
(1.737,3; 2.203,7) 300
(269) 1
.795,6
(1.567,2; 2.057,3) 1,08
(0,91;
1,29) ¶
Mu&µheres dos 16
aos 26 anos de
idade 6.792
(4.539) 804,6
(782,7; 827,1)
6.795
(4.541) 678,7 (660,2; 697,7)
1,19 (1,14;
1,23) ¶
Homens dos 16 aos
26
anos de idade
249
(234) 884,3
(766,4; 1 .020,4) 251
(236) 790,9 (683,0; 915,7)
1,12 (0,91
;
1,37) ¶
¶
*A popu&µação PPI consistiu nos indivíduos que receberam as três doses da vacina nos interva&µos pré -
definidos, não tiveram desvios significativos ao protoco&µo do estudo, cumpriram os critérios pré - definidos para o interva&µo entre a
consu&µta do Mês
6 e do Mês 7, eram seronegativos ao(s) tipo(s) re&µevante(s) de HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) antes da
dose 1 e
, entre as mu&µheres dos 16 aos 26 anos de idade, eram PCR negativas aos tipo(s) re&µevante(s) de HPV, antes
da dose 1 até um mês após a dose 3 (Mês
7).
§ mMU= unidades mi&µi -Merck
¶ va&µor de p <0,001.
13
# A demonstração de não -
inferioridade requer que o &µimite inferior do IC de 95 % do rácio de GMT fosse superior a
0,67
IC= Interva&µo de Confiança.
GMT= Títu&µos Médios Geométricos.
cLIA= Imunoensaio Competitivo basead o em Luminex.
N= Número de indivíduos a&µeatorizados no respetivo grupo de vacinação que receberam pe&µo menos uma injeção.
n= Número de indivíduos que contribuíram para a aná&µise.
Estudos de Gardasil 9 contra os tipos 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV que suportam a eficácia
A eficácia de Gardasi&µ 9 em mu&µheres com idade entre
os 16 e os 26 anos foi ava&µiada num ensaio c&µínico,
a&µeatorizado, em dup&µa ocu&µtação, contro&µado por comparador ativo (Protoco&µo 001) que inc&µuiu um tota&µ
de 14.204
mu&µheres (Gardasi&µ 9 = 7.099; vacina qHPV
= 7.105). Os indivíduos foram seguidos até
67
meses após a dose 3 com uma duração mediana de seguimento de 43 meses após a dose
3.
Gardasi&µ 9 foi eficaz na prevenção de infeção persistente e doença associada aos tipos 31, 33, 45, 52 e 58
de HPV (Tabe&µa 4
). Gardasi&µ 9 também reduziu a incidência de a&µterações no teste de Papanico&µaou,
procedimentos genitais externos e ao co&µo do útero ( i.e.
, biopsias) e procedimentos de terapêutica
definitiva do co&µo do útero associados aos tipos 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV (Tabe&µa
4 ).
Tabe&µa 4 : Aná&µise de eficácia de Gardasi&µ 9 contra os tipos 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV na popu&µação PPE ‡
de mu&µheres com idade entre os
16 e os 26 anos Marcador de Doença (Endpoint)
Gardasil
9
N=7.099 Vacina
qHPV
N=7.105 % Eficácia**
(IC de 95
%)
n Número
de casos* n
Número
de casos*
CIN 2/3, AIS, Cancro do colo do útero,
VIN 2/3, VaIN 2/3, Cancro da vulva e
Cancro da vagina ?
associados aos tipos 31,
33, 45, 52, 58 de HPV 6.016
1 6.017 38 97,4
( 85,0; 99,9 )
CIN 2/3 ou AIS ?
associados aos tipos 31,
33, 45, 52, 58 de HPV
CIN2 associada aos tipos 31, 33, 45, 52, 58
de HPV
CIN3 associada aos tipos 31, 33, 45, 52, 58
de HPV
5.949
5.949
5.949 1
1
0 5.943
5.943
5.943 35
32 7 97,1
(83,5; 99,9 )
96,9 (81,5; 99,8)
100
(39,4; 100)
VIN 2/3, VaIN 2/3 associadas aos tipos 31,
33, 45, 52, 58 de HPV 6.009
0 6.012 3 100,0
( -71,5; 100,0)
Infeçã\b persistente ?6
meses associada aos
tipos 31, 33, 45, 52, 58 de HPV §
5.941
41 5.955 946 96,0 (94,6; 97,1)
Infeção
persistente ?12
meses associada
aos tipos 31, 33, 45, 52, 58 de HPV ¶
5.941
23 5.955 657 96,7 (95,1; 97,9)
ASC
-US por HPV - Hy} positivo ou
alterações mais graves do teste
Papanicolaou #
associadas aos tipos 31, 33,
45, 52, 58 de HPV 5.883
37 5.882 506 92,9 (90,2; 95,1)
Procedimentos de terapêutica definitiva do
colo do útero †
associados aos tipos 31, 33,
45, 52, 58 de HPV 6.013
4 6.014 41 90,2 (75,0; 96,8)
‡
A popu&µação PPE consistiu nos indivíduos que receberam as 3 doses de vacina no período de 1 ano após a inc&µusão
no estudo, não tiveram desvios significativos do protoco&µo do estudo e sem exposição prévia (PCR negativos e
14seronegativos) ao(s) tipo(s) re&µeva nte(s) de HPV (tipos 31, 33, 45, 52 e 58), antes da dose 1 e mantiveram -
se PCR negativos ao(s) tipo(s) re&µevante(s) de HPV até 1 mês após a dose 3 (Mês
7). N= Número de indivíduos a&µeatorizados no respetivo grupo de vacinação que receberam pe&µo menos uma i njeção.
n= Número de indivíduos que contribuíram para a aná&µise.
§
Infeção persistente detetada em amostras de duas ou mais visitas consecutivas com um interva&µo de 6
meses (±1
mês).
¶ Infeção persistente detetada em amostras de três ou mais visitas consecutivas com um interva&µo de 6
meses (±1
mês).
# Teste de Papanico&µaou.
IC= Interva&µo de confiança.
ASC
- US= Cé&µu&µas escamosas atípicas de significado indeterminado.
HR= A&µto risco.
*Número de indivíduos com, pe&µo menos, uma visita de seguimento após o M ês
7. **Os indivíduos foram seguidos até 67 meses após a dose 3 (mediana 43 meses após a dose 3).
?
Não foram diagnosticados casos de cancro do co&µo do útero, VIN2/3, cancros da vu&µva e vagina na popu&µação PPE.
†
Excisão e&µetrocirúrgica em a nsa (LEEP) ou con ização
Avaliação adicional da eficácia de Gardasil 9 contra os tipos de HPV
da vacina Uma vez que a eficácia de Gardasi&µ 9 não pode ser ava&µiada contra p&µacebo, foram rea&µizadas as seguintes
aná&µises exp&µoratórias.
Avaliação de eficácia de Gardasil 9 contra doenças do colo do útero de alto grau causadas pelos
tipos de HPV da vacina
na PPE
A eficácia de Gardasi&µ 9 contra CIN2 e mais grave associadas aos tipos de HPV da vacina comparada à
vacina qHPV foi 94,4 % (IC de 95 % 78,8; 99,0) com 2/5.952 versu s 36/5.947 casos. A eficácia de
Gardasi&µ
9 contra CIN 3 associada aos tipos de HPV da vacina comparada com a vacina qHPV foi de
100
% (IC de 95 % 46,3; 100,0) com 0/5.952 versus 8/5.947 casos.
Impacto de Gardasil 9 na biopsia e terapêutica definitiva do c olo do útero associadas aos tipos de
HPV
da vacina na PPE
A eficácia de Gardasi&µ
9 contra biopsia do co&µo do útero associada aos tipos de HPV da vacina comparada
com a vacina qHPV foi de 95,9 % (IC de 95 % 92,7; 97,9) com 11/6.016 versus 262/6.018 casos. A
eficácia de Gardasi&µ 9 na terapêutica definitiva do co&µo do útero (inc&µuindo Procedimento de E&µetro -
Excisão em Ansa [LEEP] ou conização) associada aos tipos de HPV da vacina comparada com a vacina
qHPV foi 90,7 % (IC de 95 % 76,3; 97,0) com 4/6.016 versus 43/6.018 casos.
Estudos de efetividade
a longo prazo
Um sub
grupo de indivíduos está a ser seguido durante 10 a 14 anos após a vacinação com Gardasi&µ
9 para monitorização de segurança, imunogenicidade, e efetividade
contra doença
c&µínica associada a os tipos de HPV da vacina.
Nos e
studos de extensão a &µongo p razo
dos Protoco&µos 001 e 002 , a efetividade foi observada na popu&µação
PPE. A popu&µação PPE inc&µuiu
indivíduos:
- que receberam as
3 doses da vacina no período de
1 ano após a inc&µusão no ensaio , e não tiveram
desvios significativos
a o protoco&µo do estudo,
- que eram seronegativos a
o(s) tipo(s) re&µevante(s) de HPV da vacina ,
antes da dose 1 e ,
entre mu&µheres com idade entre
os 16 e os 26 anos, eram PCR negativ as a o(s) tipo(s) re&µevant
e(s) de HPV da
vacina antes da dose 1 e
até um mês após a dose
3 (Mês 7).
No estudo de registo do Protoco&µo 001, não foram
observa dos casos de CIN de a&µto grau associados
a os
tipos de HPV da vacina até 9
,5 anos após a dose 3 (mediana de seguimento
de 6,3 anos) em mu&µheres
(n = 1. 448 ) com idade entre
os 16 e os 26 anos n o momento da vacinação com Gardasi&µ
do Protoco&µo 002, não foram
observa dos casos de neop&µasia intraepite&µia&µ
de a&µto
15
grau
ou verrugas genitais
até 11,0 anos ap ós a dose 3 ( mediana de seguimento
de 10,0 anos) em raparigas
(n = 8 72 ) e até 10,6 anos após a dose 3 (mediana de seguimento de 9
,9 anos ) em rapazes (n = 2 62) com
idade entre os 9 e os 15 anos n o momento da vacinação com Gardasi&µ